Как превзойти Google в предсказании структуры пептидов?

Исследователи из Университета Торонто разработали модель глубокого обучения под названием PepFlow, которая может предсказывать все возможные формы пептидов - цепочек аминокислот, более коротких, чем белки, но выполняющих схожие биологические функции.

PepFlow сочетает в себе машинное обучение и физику для моделирования различных моделей сворачивания, которые может принимать пептид на основе его энергетического ландшафта. Пептиды, в отличие от белков, являются очень динамичными молекулами, которые могут принимать различные конформации.

"До сих пор нам не удавалось смоделировать весь спектр конформаций пептидов", - говорит Осама Абдин, первый автор исследования и недавний выпускник кафедры молекулярной генетики Центра клеточных и биомолекулярных исследований Доннелли при Университете Южной Калифорнии. "PepFlow использует глубокое обучение для определения точных и достоверных конформаций пептида в течение нескольких минут. Эта модель может стать основой для разработки лекарственных препаратов путем создания пептидов, которые действуют как связывающие агенты".

Роль пептида в организме человека напрямую зависит от того, как он складывается, поскольку его 3D-структура определяет способ связывания и взаимодействия с другими молекулами. Известно, что пептиды обладают высокой гибкостью, принимая широкий спектр моделей сворачивания, и поэтому участвуют во многих биологических процессах, представляющих интерес для исследователей, занимающихся разработкой терапевтических средств.

"Пептиды стали объектом модели PepFlow, потому что это очень важные биологические молекулы, которые, естественно, очень динамичны, поэтому нам необходимо моделировать их различные конформации, чтобы понять их функции", - говорит Филипп М. Ким, главный исследователь исследования и профессор Центра Доннелли. "Они также важны в качестве терапевтических средств, что видно на примере аналогов GLP1, таких как Ozempic, используемых для лечения диабета и ожирения".

Пептиды также дешевле в производстве, чем их более крупные белковые аналоги, говорит Ким, который также является профессором компьютерных наук на факультете искусств и наук Университета Ти.

Новая модель расширяет возможности ведущей системы искусственного интеллекта Google Deepmind для предсказания структуры белков - AlphaFold. PepFlow может превзойти AlphaFold2, генерируя ряд конформаций для данного пептида, на что AlphaFold2 не была рассчитана.

Отличительной особенностью PepFlow являются технологические инновации, которые лежат в ее основе. Например, это обобщенная модель, вдохновленная генераторами Больцмана, которые являются высокотехнологичными моделями машинного обучения на основе физики.

PepFlow также может моделировать пептидные структуры, которые принимают необычные формы, например, кольцеподобную структуру, возникающую в результате процесса, называемого макроциклизацией. Пептидные макроциклы в настоящее время являются весьма перспективным направлением для разработки лекарств.

Хотя PepFlow улучшает AlphaFold2, у нее есть свои ограничения, поскольку это первая версия модели. Авторы исследования отметили ряд способов улучшения PepFlow, включая обучение модели с явными данными об атомах растворителя, которые растворяют пептиды, образуя раствор, и ограничениями на расстояние между атомами в кольцеподобных структурах.

PepFlow была построена таким образом, чтобы ее можно было легко расширить с учетом дополнительных соображений, новой информации и потенциального использования. Даже в первой версии PepFlow представляет собой всеобъемлющую и эффективную модель с потенциалом для дальнейшего развития методов лечения, которые зависят от связывания пептидов для активации или ингибирования биологических процессов.

"Моделирование с помощью PepFlow позволяет понять реальный энергетический ландшафт пептидов", - говорит Абдин. "На разработку PepFlow ушло два с половиной года, а на его обучение - один месяц, но это стоило того, чтобы перейти на следующий рубеж, за пределы моделей, предсказывающих только одну структуру пептида".